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Número Browse:0 Autor:editor do site Publicar Time: 2022-03-16 Origem:alimentado
Cientistas repuram a droga aprovada pela FDA para lutar contra todas as variantes Covid-19
Diversas drogas aprovadas pela FDA - incluindo aquelas para diabetes tipo 2, hepatite C e HIV - reduzem significativamente a SARS, de acordo com um novo estudo liderado por cientistas da Universidade Estadual de Penn. Replicação capacidade de variantes delta de Cov-2 em células humanas. Especificamente, a equipe descobriu que as drogas inibiram certas enzimas virais, conhecidas como proteases, que são críticas para a replicação da SARS-Cov-2 em células humanas infectadas.
\"A vacina SARS-Cov-2 alveja a proteína de pico, mas essa proteína está sob forte pressão seletiva, como vimos com
Omicron, \"disse Joyce José, professor associado de bioquímica e biologia molecular no Estado de Penn. Pode mutar significativamente. Ainda há uma necessidade urgente de terapêutica para a SARS-Cov-2 que peças alvo do vírus, além da proteína de spike, que são menos propensos à evolução. \"
Estudos anteriores mostraram que duas enzimas SARS-Cov-2 - incluindo as proteases de MPRO e PLPRO - são alvos promissores para o desenvolvimento de medicamentos antivirais. Por exemplo, a terapia Covid-19 da Pfizer Paxlovid alvo MPRO. De acordo com José, essas enzimas são relativamente estáveis; Portanto, é improvável que eles desenvolvam rapidamente mutações de resistência.
Katsuhiko Murakami, professor de bioquímica e biologia molecular no Penn State, observou que essas proteases virais são críticas para a replicação da SARS-Cov-2 em células infectadas devido à sua capacidade de clivar ou clivar proteínas.
\"A SARS-Cov-2 produz proteínas longas, denominadas poliproteínas, desde o seu genoma de RNA, que devem ser clivadas em proteínas individuais de forma ordenada por essas proteases, levando à formação de enzimas virais e proteínas funtuais que começam uma vez dentro da célula Replicação viral, \"explicou Murakami. \"Se você inibir uma dessas proteases, você pode parar a disseminação adicional da SARS-Cov-2 em pessoas infectadas. \"
As descobertas foram publicadas em 25 de fevereiro na revista Communications Biology.
A equipe projetou um ensaio para identificar rapidamente inibidores das proteases MPRO e PLPRO em células humanas vivas.
\"Existem outros ensaios, o novo ensaio que projetamos pode ser realizado nas células vivas, o que nos permite medir simultaneamente a toxicidade do inibidor das células humanas\", disse José.
Os pesquisadores usaram seu ensaio para testar uma biblioteca de 64 compostos - incluindo inibidores de proteases HIV e hepatite C; proteases de cisteína que ocorrem em certos parasitas protozoários; e peptidases dipeptidil, uma enzima humana envolvida no diabetes tipo 2 - para testar sua capacidade de inibir MPRO ou PLPRO. Destes 64 compostos, a equipe identificou 11 compostos que afetaram a atividade MPRO e cinco que afetavam a atividade de PLPRO com um ponto de corte de 50% de redução na atividade de protease e viabilidade celular de 90%.
Anooop Narayanan, professor de pesquisa associada de bioquímica e biologia molecular, monitorou a atividade desses compostos usando microscopia confocal intravinal.
\"Projetamos o experimento para que, se o composto afetasse a protease, você veria fluorescência em certas áreas do
celular, disse Narayanan.
Em seguida, a equipe avaliou a atividade antiviral de 16 inibidores do PLPRO e MPRO contra o vírus SARS-Cov-2 na instalação BSL-3 da EVA J. Pell Absl-3 Advanced Biological Laboratory e descobriu que oito deles tinham dose Atividade antiviral-detentora contra a SARS-Cov-2. Especificamente, eles descobriram que o sitagliptina e o daclatasvir inibiram o PLPRO, enquanto o MG-101, a Lycorine HCl e a mesilato de nelfinavir inibiram MPRO. Entre eles, a equipe descobriu que o MG-101 também impediu a capacidade do vírus para infectar células, inibindo o processamento de protease da proteína de pico.
\"Descobrimos que quando as células foram pré-tratadas com inibidores selecionados, apenas a entrada de vírus afetada MG-101 em células\", disse Narayanan.
Além disso, os pesquisadores descobriram que o tratamento de células com uma combinação de inibidores MPRO e PLPRO tiveram efeitos antivirais adicionais, proporcionando uma maior inibição da replicação SARS-Cov-2.
\"Nosso estudo mostra que na cultura celular, se você combinar MPRO e um inibidor de PLPRO, você pode ter um efeito mais forte no vírus sem aumentar a toxicidade\", disse José. \"O efeito inibitório dessa combinação é muito potente. De. \"
Para investigar o mecanismo pelo qual o MG-101 inibe a atividade de protease MPRO, os cientistas, incluindo Manju Narwal, um estudioso de pós-doutorado em bioquímica e biologia molecular, usava cristalografia de raios-x para obter uma estrutura de alta resolução de MG-101 em complexo com MPRO.
\"Fomos capazes de ver como o MG-101 interagiu com o site ativo de MPRO\", disse Narwal. \"Este inibidor imita a poliproteína e liga-se à protease de forma semelhante, bloqueando a ligação e o clivagem da protease à poliproteína, um passo importante na replicação viral. \"
Murakami adicionou: \"Entendendo como o composto MG-101 se liga ao site ativo, podemos projetar novos compostos que possam ser mais eficazes. \"
Na verdade, a equipe está projetando novos compostos com base nas estruturas que determinou através da cristalografia de raios X. Eles também planejam testar uma combinação de drogas que mostraram eficazes em camundongos.
Embora os cientistas estudassem a variante Delta da SARS-Cov-2, disseram que as drogas provavelmente serão eficazes contra o Omicron e as futuras variantes, porque eles alvejam partes do vírus que são improváveis de mutar significativamente.
José disse: \"O desenvolvimento de medicamentos antivirais amplos contra vários coronavírus é a estratégia terapêutica final para infecções de coronavírus circulantes e emergentes. Nosso estudo mostra que repulpondo certos medicamentos aprovados pela FDA que inibem a atividade MPRO e PLPRO, que podem ser uma atividade útil Estratégia contra SARS-Cov-2. \"
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